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“吉法酯、吉法酯片、吉法酯软胶囊”新药及不合性评价

【项目称谓】吉法酯、吉法酯片、吉法酯软胶囊

【注册分类】3+4+3

【申报剂型】质料+片(50mgg)+软胶囊(50mg、100mg)

【原研企业】日本生晃荣养药品株式会

【项目简介】

1.主要化学因素

吉法酯其化学称谓为:(4E,8E)-5,9,13-三甲基-4,8,12-十四三烯酸-(2E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯酯。化学结构式:

分子式:C27H44O2

分子量:400.64

CAS号:51-77-4

2.顺应症

(1)用于刷新以下患者的胃粘膜病变(腐烂、出血、变红、急性溃疡),急慢性胃炎的急性发生生气。

(2)胃溃疡、十二指肠溃疡

3.药理毒理

作用机制

吉法酯能够掩护胃粘膜,促进溃疡修复愈合,增添胃粘膜前哨腺素,防止粘膜电位差低下,促进可溶性黏液渗透渗透,增添可视黏液层厚度,增强胃粘膜樊篱,扩年夜胃粘膜微循环,刷新血流漫衍。以兔子研究吉法酯对中枢系统、心血管系统的作用,效果显示对其无影响。以猫研究对呼吸系统的作用、以小白鼠研究对胃液渗透渗透榨取造用、抗炎症作用、血糖降下作用和利尿作用,效果均无不良影响。

主要药效学

(1)抗胃粘膜病变作用

种种实验显示对本品胃粘膜病变有促进治愈作用或许榨取造用。对盐酸—阿司匹林而至的年夜鼠胃病变、年夜鼠种种疲劳性胃病变、年夜鼠酒精而至的胃病变、年夜鼠盐酸牛黄疸酸盐而至的胃病变、狗Mann-Williamson溃疡、年夜鼠创伤性溃疡、荷兰鼠维生素而至的溃疡、年夜鼠利血平而至的溃疡、年夜鼠氢化泼尼松而至的溃疡、年夜鼠Phenylbutazon溃疡、年夜鼠饥饿而至的溃疡等均有治愈或榨取溃疡面扩年夜的作用;

(2)增强胃粘膜反抗力

吉法酯能增强年夜鼠胃粘膜PGE2、PGI2、防止胃粘膜电位低下,榨取胃粘膜毁伤、促进胃粘膜修复。对家兔具有激活胃粘膜组织代谢作用。

(3)胃粘膜渗透渗透促进作用

本品可增添人体胃可视黏液层的厚度、增添可溶性黏液作用、增添胃黏液壁厚度,增强进攻(Gasric Mucous Barrier)作用。

(4)胃粘膜眇小循环刷新作用

本品可刷新年夜鼠胃粘膜氧气供应状态作用、增添狗胃粘膜血流量、能刷新家兔胃粘膜血流漫衍。

急性毒性

接纳雄性和雌性的dd系Mouse及雄性和雌性的Wistar Rat凭证下表给药:经口给药实验注解:LD50均年夜于9,000mg/kg;肌肉给药实验注解:LD50均年夜于13,500mg/kg。

耐久毒性

接纳体重为5000、10000mg/kg的小白鼠口服1个月,体重为50~1450mg/kg的小白鼠口服3个月,及体重为100、250mg/kg的狗口服3个月给药实验,没有特殊异常。小白鼠1日40~1300mg/kg一连口服给药,各脏器的组织病理学检查,年夜量口服群除有可逆的轻度的胆管增生以外,无其他任何显着的变换。

生殖毒性及致畸性

以年夜白鼠、荷兰鼠研究吉法酯的生殖毒性,在年夜白鼠及荷兰鼠妊娠后一连6天口服给用本品,天天40~1000mg/kg,效果未见胎仔有任何由于药剂的作用而发生的任何异常体现。未见文献报导其它的毒副回声。

药代动力学

吉法酯50mg/kg经口一次给药实验注解:其吸收率达60~70%。在口服6小时后血液浓度到达最岑岭,24小时后尿中渗透渗透12.4%,呼气倾轧19.5%,粪便中渗透渗透30~40%。

4.临床研究

4.1李懿、张正等对惠增强-G治疗慢性胃炎的疗效及对眼压影响的不雅不雅察

病例选择:2002年3月~2002年l2月救治于四川年夜学华西医院消化门诊的慢性胃炎病人共20例,经胃镜确诊为慢性浅表性胃炎,其中男5例,30~65岁(匀称45岁),女15例,27~57岁(匀称43岁)。

用药措施:惠增强-G由日今年夜阪生晃荣养药品股分无限公司临盆,上海国药外高桥医药无限公司供应(批号:GN-014)每次800mg,逐日三次,餐前口服,连服三周。

结论及议论辩说:经由历程对20例慢性浅表性胃炎患者临床不雅不雅察,治疗l周时的总有用力为55%,治疗3周后的总有用力为90%。诠释惠增强-G对慢性胃炎的种种临床症状如腹胀、烧心、嗳气、腹痛、食欲衰退等均有一定疗效,尤以治疗三周后的疗效凹陷,证实该药可作为消化道疾病减缓刷新症状药物供临床应用。本实验效果提醒治疗3周后综合评价及各临床症状减缓方面均较治疗1周为佳,两组治疗有用力有显着差异P<0.01。诠释应用该药疗程至少许多于3周为好。

4.2 王喷喷鼻月、廖振尔对胃增强-G治疗非溃疡性消化不良的临床不雅不雅察

病例选择:具有慢性腹部凄凉伤心,饱胀烧心、反酸、嗳气、纳差、恶心及吐逆等症状,病程1年以上,经纤维胃镜检查示胃粘膜基本正常,或唯一慢性浅表性胃炎、十二指肠炎,扫除靡烂溃疡及肿瘤等器质性病变。实验室、B超、X线检查未发现肝、胆、胰器质性病变。两组病人均无得了心血管、肾脏疾患。两组病人共40例,分为治疗组与较量组各20例,年岁25~50岁,其中治疗组男18例,女22例;较量组男女各10例;两组性别、年岁相仿。

用药措施:治疗组给予胃增强-G 800mg,逐日3次,餐前半小时口服,较量组给予胃复安10mg,逐日3次,餐前半小时口服,一切疗程4周。

效果及议论辩说:本组应用胃增强-G治疗非溃疡性消化不良病人,临床不雅不雅察注解有不合水平的疗效,尤对减缓上腹凄凉伤心、饱胀、嗳气、反酸、烧心等症状效果显着,经治疗前后的血老例及肝、肾功效检查,未见有显着红、白细胞增添及肝、肾功效风险等副回声,亦无泛起显着口干、心跳腹泻或便秘体现,而胃复安对非溃疡性消化不良的症状刷新也有不合水平的疗效,但有数的副回声有嗜睡和锥体外系症状而限制了其应用。是以,胃增强-G作为治疗非溃疡性消化不良是有用的,值得临床推行应用。

4.3 抵消化性溃疡的治疗

经由日本名古屋年夜学外科、国立京都医院、新泻地域8个医院(新泻年夜学医学系第三外科、新泻市夷易近医院、田代消化系统专科医院、长冈红十字医院、厚生连长冈中央综合医院、立川综合医院、信乐园医院、县立治癌中央新泻医院)、国际广东省人夷易近医院等,抵消化性溃疡141例不雅不雅察效果,总有用力未85.3%。

4.4 对种种胃炎的治疗

日本新泻地域8个医院用此药治疗急、慢性胃炎36例,男22例,女14例,年岁39~60岁,匀称年岁为44岁。出血性胃炎14例,靡烂性胃炎18例,浅表性胃炎4例,用药前经内窥镜检查确诊。用药3,7,14天后复查,于用药后1~2周阻拦内窥镜检查,最后断定用药2周后作内窥镜图片剖析。

经临床试用不雅不雅察注解:慢性胃炎的治疗, 吉法酯第1周刷新率达60%, 第4周刷新率达85%。急性腐烂性胃炎并收回血的治疗一切消掉落, 显着刷新率85%, 心窝痛、食欲不振、吐逆等临床症状消掉落率达100%。对急慢性胃粘膜病变出血, 刷新率为87%。抵消化性溃疡的治疗, 治愈率达90%, 其中显效力为82.5%。十二指肠溃疡总有用力为91.2%,其中显效力达85.3%。适用于胃遗疡, 十二指肠溃疡、急慢性胃炎、空肠溃疡、胃庄挛、胃炽热、结肠炎和消化不良症等胃肠疾病。

5.国内外上市情形

吉法酯片能调剂胃肠性能,增强胃肠粘膜掩护作用,具有控制胃酸,扫除胃痛,扫除饱滞,除胃气去胃胀,赞助消化的作用,可用于胃炽热,胃肠胀气及消化不良等胃肠疾病,对急性胃粘膜风险亦有掩护作用,其主要因素吉法酯最后由卷心菜划分所得,后由Adami中剖析而得。日本生晃荣养药品股分无限公司上市发卖,于2001年4月出口,出口注册证号为:X20010139,H20040173,该药兼具有治疗,预防作用。

除有日本生晃荣养药品股分无限公司出口外暂无国际企业临盆上市。

【手艺工艺】

1. 吉法酯质料

1.1 工艺蹊径

吉法酯的剖析有3步回声1步精制:

第一步:反式-橙花叔醇与原乙酸三乙酯阻拦加成回声。

第二步:中央体酯在碱性条件下水解天生酸。

第三步:中央体酸与喷喷鼻叶醇阻拦酯化回声天生吉法酯。

精制:接纳新手艺,对吉法酯粗品阻拦纯化,即节俭溶剂又前进了收率,更能有用地去除油状物内的可溶性杂质。

1.2 物料和试剂

肇端物料:反式-橙花叔醇、喷喷鼻叶醇、原乙酸三乙酯。

化学试剂:乙酸乙酯、乙醇、异丁酸、氯化钠、氢氧化钾、无水硫酸钠、浓硫酸、二甲苯、正己烷等。

1.3 晶型效果

该产物为淡黄色油状物,无晶型效果。

1.4 杂质研究

主要考察回声肇端物料喷喷鼻叶醇、反式橙花叔醇、原乙酸三乙酯和2其中央体。控制单个杂质小于0.1%,总杂小于1.0%。

1.5 异构体研究

本品为顺反异构,须要控制异构体的比例,接纳气相色谱法参照日本药典尺度阻拦了研究,限制了异构体比例的规模。

2. 吉法酯软胶囊

2.1 制剂处方

由于质料为油状物不溶于水,合适作成软胶囊。

所用辅料为:甘油、乙基-对羟基安息喷喷鼻酸酯、对羟基苯甲酸丁酯、明胶等。

2.2 制剂工艺

软胶囊老例工艺。

2.3 杂质研究

主要考察质料剖析的中央体和肇端物料,本品为酯其水解产为为质料剖析的中央体。控制单个杂质小于0.1%,总杂小于1.0%。

3.吉法酯片

3.1 制剂处方

由于质料为油状物不溶于水,接纳硅铝酸镁阻拦吸附后压片。

所用辅料为:硅铝酸镁、微晶纤维素、乳糖等。

3.2 制剂工艺

片老例工艺。

3.3 杂质研究

主要考察质料剖析的中央体和肇端物料,本品为酯其水解产为为质料剖析的中央体。控制单个杂质小于0.1%,总杂小于1.0%。

【手艺让渡】

经由9年的详实研究,本公司在国际率先突破了油状物质料药吉法酯剖析及纯化效果,处置赏罚赏罚了异构体比例控制难题。主要工艺特点:

1.接纳先进的ZF手艺,突破了油状质料药的划分纯化难题,前进了收率,防止了传统柱划分所发生的固体硅胶废物处置赏罚赏罚效果和年夜量的无机溶剂消耗。

2.吉法酯为顺反异构体的混淆物,本工艺处置赏罚赏罚了其异构体比例控制难题。

3.吉法酯片和软胶囊的处方工艺,严酷凭证日泉源基础研阻拦研究,可以做到不合性。

本公司曾经完成吉法酯、吉法酯片、吉法酯软胶囊的工艺研究、质量研究及稳固性研究,可以对外阻拦手艺让渡,供应申报质料,并阻拦工艺让渡交接。