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“吉非替尼、吉非替尼片”新药及不合性评价

【原研企业】阿斯利康制药

【注册分类】化药3+4类

【规 格】0.25g

【适 应 症】

适用于治疗既往吸收过化学治疗的部门早期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主若是指铂剂和多西紫杉醇治疗。

【项目简介】

1.主要化学因素

吉非替尼化学称谓为:N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。其结构式为:

分子式:C22H24ClFN4O3

分子量:446.90

CAS号:184475-35-2

化合物专利96193526.X 于2016年4月过时。

2.顺应症

本品适用于治疗既往吸收过化学治疗的部门早期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主若是指铂剂和多西紫杉醇治疗。

关于化学治疗掉落败的部门早期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效,是基于客不雅不雅回声率目的而确立的,还没有较量性的研究显示刷新疾病相关症状和延永生计期方面的临床受益。本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非较量的临床研究,尚待设计优胜的较量的临床实验进一步证实。

关于非小细胞肺癌的一线治疗,两个年夜型的随机较量临床实验效果注解: 基于铂剂的二联化疗妄图适用本品治疗后未显示任何受益,是以,吉非替尼不适用于此种治疗。

3.药理毒理

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶榨取剂,该酶通常表达于上皮泉源的实体瘤。

吉非替尼普遍榨取异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长,榨取其血管天生,在体外,可增添人肿瘤细胞衍生系的凋亡并榨取血管天生因子的侵入和渗透渗透。在植物实验或体外研究中已证实吉非替尼可前进化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。

毒理学研究

非临床(体外)研究质料注解吉非替尼具有榨取心脏行动电位复极化历程(如QT间期)的能够性。但由临床研究和上市后监测取得的安然性质料未提醒吉非替尼对心脏有任何不良作用。

致癌,致畸和生殖毒性

未阻拦吉非替尼的致癌研究。在基因突变剖析(细菌和体外哺乳植物细胞)和裂解实验(体外哺乳植物细胞和体内年夜鼠微核实验)中,吉非替尼未显示基因毒性作用。

在交配前4周至妊娠7天时代给予吉非替尼20mg/kg/天(按体外面积计为临床用药剂量的0.7倍),可对雌鼠排卵发生影响 ,招致黄体量降低。

在器官发生期给予可发生母体毒性剂量的吉非替尼,在年夜鼠中可不雅不雅察到成骨不全的发生率降低,在家兔中可不雅不雅察到胎儿体重降低。在年夜鼠中未不雅不雅察到畸型,仅在发生严重母体毒性的剂量下可在家兔中不雅不雅察到畸型。

当给予哺乳年夜鼠口服5mg/kg吉非替尼(按体外面积计为临床用药剂量的0.2倍),吉非替尼及某些代谢产物普遍渗收支乳汁。

在年夜鼠妊娠及临蓐时代给于吉非替尼20mg/kg/天(按体外面积计为临床用药剂量的0.7倍)的剂量,可增添幼鼠的存活率。

4.国内外上市情形

吉非替尼由英国阿斯利康制药公司开发。2002岁首次于日本上市,2005年我国赞成出口用于治疗不合适化疗的部门早期或许转移性非小细胞肺癌的一线用药。

除有阿斯利康制药出口外暂无国际企业临盆上市。

【手艺工艺】

1. 吉非替尼质料

肇端物料:3.4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、3-氯-4-氟苯胺、N-(3-氯丙基)吗啡啉。网罗4步化学回声。

化学试剂:DMF、草酰氯、三氯甲烷、碳酸氢钠、异丙醇、氢氧化钠、甲醇、盐酸、碳酸钾、碘化钾、异丙醚、无水乙醇等。

我们开发的为无水合物单一晶型。

2. 吉非替尼片

凭证原研究工艺接纳湿法制粒。由于质料不溶于水,以是对制剂所用质料粒径有严酷控制,详细参数略。

所用辅料为:一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁。

接纳胃溶性薄膜衣:羟丙甲纤维素、聚乙二醇300、二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄等。

【手艺让渡】

本公司控制先进的吉非替尼片制剂处方工艺和质量控制措施,在制剂水平和质量控制研究方面可与原研市售制剂比对,阻拦不合性评价。同时可供应吉非替尼片的仿造和申报手艺服务。
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